Rare immunceller hos ME-syke

Dette er en oversettelse av en artikkel fra Phoenix rising http://phoenixrising.me/archives/16499, en frivillig organisasjon med hele én ansatt person. Slik er det i ME-verdenen, ikke akkurat som i andre pasientorganisasjoner.

Jeg har kanskje ikke lov til å oversette den, så jeg lar dere kikke på originalartikkelen for å se bildene.

Spansk HIVekspert hjelper ME/CFS-syke

13. APRIL  2013
Joel (Snowathlete) snakker med Dr Blanco, fra IrsiCaixa, om nyeste forskning fra det spanske AIDS-forskningsinstituttet – nå om ME/kronisk utmattelse.

T-lymfocytter (T-celler)

I 2009 da viruset XMRV nådde overskriftene var det mange rundt i verden som ble interessert i ME/CFS for første gang. En av disse gruppene var forskningsinstitutet for AIDS IrsiCaixa, i Spania. Så snubla XMRV og ME/CFS ble usynlig igjen. Bare at… det ble ikke helt usynlig…

IrsiCaixa var fortsatt interessert. Dr Blanco og hans kolleger hadde kikket på ME/CFS i 2010 og sett en drøss med problemer i immunsystemet. Disse typene vet virkelig hva de snakker om når det handler om immunologi og de skjønte at de så noe nyttig. Her er hva dr Blanco har å si om det:

“Våre foreløpige data viste endringer i alle lymfocytt-undergruppene som ble analysert (B-, T- og NK-celler). Imidlertid kom alle disse dataen fra én gruppe med ME-syke fra ett sted. For å unngå eventuelle særheter, utvidet vi studien ved å rekruttere pasienter fra et annet klinisk senter i tillegg.»

«Pasientorganisasjoner finansierte delvis de første studiene, hvor mange pasienter ga oss litt hver for å finansiere forskningen. Disse undersøkelsene hadde som mål å identifisere virus (XMRV) og imunologiske markører i materiale fra fra CFS-pasienter. Selv om XMRV raskt ble utelukket, mente forskerne at de immunologiske funnene var interessante nok til å fortjene videre undersøkelse. Dette tilleggsarbeidet ble finansiert av IrsiCaixa Fond (et forskningsinstitutt finansiert av Katalonias regjering og La Caixa fondet, en katalonsk bank.)»

ME/CFS er forstått som at det har et element av immundysfunksjon, og det er utgitt mange forskningsartikler om det. Immunsystemet er komplekst, og inneholder mange ulike celletyper og undergrupper som har ulike arbeidsoppgaver. Cellene som har blitt mest undersøkt er lymfocytter. De tre hovedgruppene av lymfocytter er T-, B- og natural killer celler (NK). Innenfor disse tre gruppene har du en videre oppdeling i fenotyper, slik at to ulike T-celler, selv om de er beslektet, kan de ha helt ulike karakteristika og en syksom kan påvirke den ene typen uten å påvirke den andre.

De undersøkelsene som virker som om de kaster mest lys over ME/CFS – som viser en forskjell fra friske kontrollpersoner – er de som ser på ulike fenotyper av T-, B- eller NK-celler; enten antallet, eller enda bedre: Funksjonen deres. Til tross for interessante resultater har noen av immunabnormalitetene som har blitt rapportert om ME/CFS i løpet av åra vært motsetningsfylte.

I 2011 publiserte forskere fra Bond universitet i Australia i The Journal of Translational Medicine (Ekua W Brenu, et al) hvor de viste at immunsystemet til ME/CFSpasienter var annerledes enn kontrollpersoner i fenotype og funksjon. Nå har nye funn av Dr Blanco og hans kolleger i Spania blitt publisert i samme magasin (Marta Curriu et al). De viser diverse abnormaliteter, noen av dem er de samme som australierne fant.

Hva forteller de?

De har funnet at NK-cellenes fenotype er annerledes og noen T-celler ser ut til å fungere dårlig, og disse abnormalitetene kan klart identifisere folk med ME/CFS.

Antall i hver fenotype

Hver celle i kroppen vår har et eller flere spesielle overflatemolekyler, og disse har viktige funksjoner. Hvert av disse ulike molekylene har et navn, men er også kjent med et tall, noe vi kaller vi et «cluster of differentiation»  – CD. Disse forskjellene gjør at celler, slik som lymfocytter, kan deles inn i undergrupper ettersom hvikle overflatemarkører som blir uttrykt.

Du har sikkert hørt om dem før; de blir ofte diskutert i forbindelse med immunsykdommer, og du kjenner sikkert til Rituximab – en mulig behandling for ME/CFS – som fjerner B-celler som har CD-20 markøren.

I denne studien har dr Blanco og hans kolleger sett på ulike markører på T-, B-, og NK-celler (alle er lympfocytter) og sammenlignet dem med kontrollpersonenes lymfocytter. Når de telte antall fenotyper fant de ut at noen av dem var det like mange av, men andre var veldig forskjellige.

De fant en liten ubalanse i T-celltypene: Høyere antall CD4-T-hjelper-celler hos CFS-folka. De fant også en lavere frekvens av cytotoksiske T-celler med CD56-markør. Det samme fant også Klimas et al i 2011 og Peterson et al i 2011.

I originalartikkelen er det her en tegning av de ulike typene.

Akkurat den fordelingen av celler har også blitt funnet hos folk med psoriasis, en autoimmun sykdom. Jeg spurte dr Blanco om han trodde det kanskje betyr at ME/CFS er en autoimmun sykdom?

» Det er et veldig godt spørsmål. Den autoimmune vinkelen i CFS var en av våre første hypoteser. Derfor analyserte vi veldig nøye B-cellene. Men vi fant ingen forskjell i B-cell-typer bland de med CFS og friske folk. Dessuten fant vi (og andre) et høyere antall regulerings-T-celler i CFS. Når vi tenker på at den viktigste funksjonen til T-reg er å kontrollere autoimmun respons, antyder våre data at autoimmun respons har en ordentlig, kanskje overdreven kontroll i CFS. Dette paradokset kan ha å gjøre med andre funksjoner til B-cellene, og er noe som må undersøkes nærmere.»

For det meste var B-cell-fenotypene de samme som hos kontrollpersonene.

Når det gjelder NK-celler fant forskerne at det var mange fler NK-celler som uttrykte markørene CD69 og CD335 (NKp46) en hos kontrollpersoner, mens NK-celler av fenotypen CD25 var det mye færre av. En likedan NK-balanse har blitt funnet hos folk med influensa eller rett etter vaksinering.

Fenotypefunksjon

Til tross for forskjellene som ble funnet i NK-cellefenotype, viste tester at deres generelle cytotokiske effekt og følsomhet til ex-vivo celledød var omtrent som i kontrollgruppens NK-celler. Dette var en liten overraskelse, men dr Blanco forklarte hva han tenkte om dette:

» Det var en overrraskelse for oss at NK-cellenes aktivitet ikke var mer ulik. Dessverre var det slik at forsøkene med NK-cellene lytiske aktivitet (det betyr å ødelegge membranen til en annen celle ved hjelp av lysin) bare ble gjort med en liten undergruppe av pasienter. Jeg tror dette er hovedgrunnen til at vi ikke fant større forskjeller.»

I det store og det hele fungerte B-ccellene omtrent som hos kontrollpersonene.

Den store forskjellen var i T-cellen, hvor fenotypefunksjon var markert ulik fra kontrollpersonenes. Det var en klar økning i antall CD4 T-celler med PD-1 (CD279) markør, sammenlignet med kontroller. T-celler som uttrykker PD-1-markøren har vært vist å ha sammenheng med T-celle-mangel hos HIV-smittede pasienter.

Derimot var det en økning i antall CD8 T-celler med CD95-markøren (en annen markør som også har sammenheng med T-cellemangel).

Regulatoriske T-celler (T-reg) med visse markører (CD4+ CD25++ FOXP3+ eller CD4+ CD25++ CD127-) (pluss og minus) ble det funnet mange fler av i CFS-blodet, noe også Bond universitet i Australia fant: De fant et lavere antall CD4 T-celler som uttrykker Ki67-markøren.

CD8 T-celleer uttrykker CD5-markøren (som har sammenheng med lavere T-cellerespons som et resultat av lavere nivå av å være utsatt for antigener) var det fler av enn hos kontrollene.

Og pasientprøvene viste et lavere antall av aktivitetsmarkøren CD38 og minnecellene CD8 T som viste CD45RO.

Da de testet ex vivo formering av T-celler, var CD4 Tcelle-responsen mye dårligere hos pasientene. CD8-cellenes øknings-respons var omtrent som hos kontrollene, og ved test av celledød var den generelle T-celle-responsen omtrent som hos kontrollpersonene.

Alle disse forskjellene i T-cellefunksjon peker på en ødelagt T-cellerspons hos pasienter med ME/CFS, noe forfatterne beskriver som «en generell hyporesponsiveness».

Hvordan gjorde de det?

Undersøkelsen ble planlagt i 2010 og brukte derfor Fukuda-kriteriene for å velge ut pasienter, istedenfor de internasjonale kriteriene som ble bestemt i 2011, som ville ha begrenset utvalget av pasienter litt nærmere. I artikkelen viser forfatterene en god forståelse for den mulige forskjellen mellom ME og CFS definert ut fra ulike kriterier eller undergrupper av sykdommen(e). Majoriteten av ME/CFSpasientene i undersøkelsen ble klassifisert som et mildt nivå, med omtrent 50% funksjonsnivå sammenlignet med før de ble syke. Bare tre individer var alvorlig syke. Ingen resultater fra de alvorlig syke ble brukt i sammenstillingen av data.

De tok blodprøver fra 22 personer med ME/CFS som var utvalgt med tanke på at de ikke hadde noen kjent, pågående infeksjon, og fra 30 friske kontrollpersoner og analyserte den delen av blodet som har T-,B- og NK-celler.

En del av blodet ble analysert for å telle det absolutte antall av ulike lymfocytt-fenotyper. Denne analysen blir kalt immunofenotyping og ble oppnådd ved hjelp av en prosess som heter væskestrømscytometri (flow cytometri). Denne prosessen er ikke ny, men den er smart. Den blir blant annet tilsatt antistoffer til blodet som knytter seg til overflateproteinene på lymfocyttene. Siden ulike fenotyper har ulike overflateproteiner, vil hver type antistoff bare knytte seg til visse spesifikke cellefenotyper. Dette fungere da som et slags klistremerke for å identifisere de ulike typene. Disse merkede cellene blir så puttet i en maskin som heter et væskestrømscytometer, en veldig avansert dings, men prinsippet bak er ganske enkelt: Den kan lese alle disse merkelappene veldig raskt og gi et tall for antallet.

De brukte resten av blodet til å analysere funksjonen til de forskjellige fenotypene ved diverse metoder.

Tre fra gruppen med CFS/ME ble senere ekskludert fra statistikken: Gjennom analysen av immunceller fant de ut at en av dem hadde B-celle lymfocytose, en annen hadde IgA-mangel og en tredjes prøver forsvant. Dette ga derfor tilsammen 19 pasienter i statistikken.

Hva betyr det?

Vi  vet ikke ennå om disse lymfocyttene er direkte involvert i patofysiologien til sykdommen, eller om det er en bivirkning. Spesifikke NK-celle-fenotype-profiler har tidligere blitt knyttet til diverse virus og resultatene kan derfor vise at det er involvert et ukjent patogen, men inntil et slikt patogen er identifisert (hvis det noensinne blir det), er dette bare spekulasjon. Når det gjelder den merkbare nedreguleringen av T-celle «mediated immunity» kan dette forklare hvorfor mange med ME/CFS ofte har diverse infeksjoner.

En biomarkør

Disse funnene kan gi en identifisering av ME/CFS-pasienter ettersom det er mulig å se på T-cellene og NK-cellene fenotyper, noe som burde være annerledes enn hos friske. Forfatterne tenkte seg muligheten for å bruke dette som en identifisering av hvem som har sykdommen, og mente at 8 av disse T- og NK-celle-fenotypemakørene brukt i kombinasjon ga en høy sensitivitet (100%), men med noen falske positive (5 av 24 – spesifisitet 79%). Selvom disse falske positive kan bli sett på som et problem, vil dette bli mye lavere problem når det blir satt i sammenheng med symptombildet.

Selvfølgelig, denne diagnostiseringsmodellen passer i dette datasettet, men hvordan det vil passe til nye data fra nye pasienter vil være den sanne testen på dens effektivitet.

Denne undersøkelsen bekrefter noen av funnene fra Australia i 2011, og andre tidligere studier, og det er fantastiske nyheter for oss. Det antyder at det er en god mulighet for at noen som ser på fenotypeprofilen din vil finne dem samme signaturen som her. Det kan bli brukt for å diagnostisere ME/CFS og for å prøve hva vi allerede vet: At vi har et dysfunksjonelt immunsystem. Disse abnormalitetene kan hjelpe med å finne årsaken(e) til sykdommen.

I motsetning til dette er det noen av resultatene fra denne undersøkelsen som er annerledes enn tidligere undersøkelser, bl a Maes et al. Imidlertid foreslår forfatterne at dette kan tenkes å være pga tidligere in vitro stimulering som ble gjort i Maes undersøkelse.

Er det en overraskelse at B-cellene ikke var abnormale?

Arbeidet til Mella og Fluge i Norge, med Rituximab, antyder at B-cellene hos ME/CFS pasienter kan være abnormale og hinter til muligheten av autoimmunitet. Men disse resultatene fra Spania fant ingen stor forskjell i B-celle-fenotyper, eller funksjoner. Dr Blanco fortalte oss hva han tenke om dette:

«Som nevnt tidligere, antyder våre data at autoimmunitet ikke er en viktig faktor i CFS. Imidlertid, data fra Rituximab-behandlingen antyder en klar klinisk bedring av CFS. For å løse dette paradokset ville det være veldig nyttig med en dyp analyse av B-celler før og etter Rituximab-behandling-En mulighet er at den gode virkningen av Rituximab er indirekte, ved  fjerne B-celler som produserer cytokiner som kan øke CFS-symptomene. Dette er naturligvis bare en hypotese og krever ordentlige eksperimentelle forsøk.»

En nylig undersøkelse fra Bansal et al, med 33 pasienter, antyder en svak deregulering av B-celler hos ME/CFS-pasienter. Jeg spurte dr Blanco om dette:

«Artikkelen til Bansal et al antyder abnormaliteter i B-celle fra individer med CFS. Interessant nok er noen av disse forskjellene noe som passer med våre første data. Faktisk fant vi litt færre celler som produserer antistoffer og et lavt nivå av IgG i noen individer. Dessverre var disse forskjellene ikke hos alle våre pasienter og kan derfor ikke brukes til å identifisere CFS. Imidlertid tror vi fortsatt at våre data kan stemme overens med endringer i B-celle-fenotype eller funksjon som vil bli undersøkt i framtiden.»

I tillegg viser dr Blanco og hans kolleger til at B-celle-dysfunksjonen kan være i vev heller enn i blod.

Mulige årsaker

Det viste seg at XMRV var forurensing, men jeg spurte dr Blanco, siden han nå har sett nøyere på ME/CFS, hva han tror årsaken til sykdommen kan være: Et retrovirus, et annet virus, en bakterie eller noe annet?

«Det kan være hva som helst av dem. Det jeg tenker er at en infeksjon eller noe annet slags stress kan gi en kronisk ubalanse i betennelsesstatusen. Dette stemmer overens med observasjoner gjort av flere forskere. Denne ubalanserte betennelsestilstanden kan forklare ikke bare de immunologiske forstyrrelsene men også de nevrokognitive problemene som har vært rapportert.»

«Hva tror du om det dr de Meirleir og Lombardi nylig fant av HERV/dendrittiske celler; tror du at HERV kan spille en rolle i sykdommen?»

«Dette er igjen et veldig interessant spørsmål. Endogene retrovirus kan spille en ikke ennå definert rolle i flere menneskesykdommer. Interessant nok, uttrykket av HERV-gener blir kontrollert eller påvirket av mange betennelsesstoff (mediators) som aktiverer eller undertrykker transcriptionfaktorer. Slik gir den utsøkte undersøkelsen til de Meirleir og Lombarid på HERV en tilleggsinformasjon for å gi et komplett bilde av CFS.»

Hva nå?

Denne undersøkelsen gir nok et bevis på at B-,T- og NKcelle-abnormaliteter hos ME/CFS-pasienter. Dette er en ganske liten undersøkelse. Nå trenger vi en større studie for å vise om den samme signaturen er hos alle med ME/CFS sammenlignet med andre sykdommer med lignende symptomer. Da kan vi diagnostisere pasientere ved å se på deres immunsystemprofil, kanskje i kombinasjon med de eksisterende diagnosekriteriene, noe som kan gi en sikrere ME/CFS-diagnose (Naturligvis bare dersom videre studier ikke viser at dette finnes også i mange andre sykdommer).

En ting som kan begrense nytten av denne immunprofilen er sam-infeksjoner. I denne undersøkelsen var de nøye med å ekskludere pasienter med infeksjoner de kunne identifisere. Dette er fint, men folk med flere infeksjoner kan gi en annen profil. Så det er fortsatt mange spørsmål som må bli besvart, men vi er optimistiske.

Å ha nye forskere fra en annen  bakgrunn som jobber med vår sykdom er spennende og gir oss håp, og jeg var glad da dr Blanco fortalte oss at han og hans gruppe planlegger å fortsette å se på ME/CFS.

«Vårt forskningslag er en immunologigruppe som samarbeider med HIV klinisk gruppe i Germans Trias Pujol sykehus for å forstå immunskader gitt av HIVinfeksjon. Selv om vi synes at immunologien til CFS er et nytt og spennende område å forske på, har ikke vårt sykehus en CFS-enhet og vi utfører vårt arbeid med CFS i samarbeid med andre sykehus i Katalonia, noe som begrenser prøvetilgang og prosessering og planleggingen av større studier sentralisert i vårt laboratorium.»

«Til tross for dette tror jeg at dette samarbeidet mellom forskerlag med en veldig ulik bakgrunn har gitt en sterkt positiv synergi som bør ivaretas. Derfor er vår plan å bringe CFSforskere våre idéer i samarbeid med de ledende forskerlagene på CFS i Barcelona (som har kapasitet til å rekruttere store pasientgrupper) og å tilføye immunologiske endringer til andre kliniske merker ved CFS.»

«Siden dere har hatt stor suksess med å samarbeide med CFS-spesialister i Spania og med andre ME/CFS-speisalister som også ser på lymfocytter, slik som dr Marshall og hennes kolleger i Australia, kan det være en mulighet for at deres to grupper samarbeider om dette?»

«Det ville være flott å utvide vår deltagelse i CFS-immunologi i samarbeid med ledende laboratorier i verden. For eksempel, i HIV-forskning har etableringen av internasjonale grupper gitt nye behandlinger og kliniske oversikter. For CFS vil det være en verdifull hjelp med en godt definert gruppe med standardiserte immunologiske/ nevrokognitive / endokrine oppfølging og regulerte blodprøversamling /biobank. Igjen, klinikere som behandler CFS burde lede dette.»

«ME/CFS-samfunnet er takknemlige for deres interesse i sykdommen og er ivrige til å støtte deres anstrengelser. Hvordan kan ME/CFS-samfunnet støtte deres arbeid?»

«ME/CFS-samfunnet har støttet vårt arbeid med diverse prosjekter for å reise midler. Jeg vet at nasjonalt og internasjonale forenigner jobber for å finansiere nye prosjekter. Jeg foreslår at disse prosjktene både involverer alment anerkjente ME/CFS-forskerlag, men også nye grupper som ikke har jobbet med ME/CFS tidligere for å oppnå synergi og nye ideer. Å tiltrekke nye lag vil øke interessen blant forskere for CFS og dynamisk forskning kan være den beste måten å sloss mot sykdommen på.»

«Jeg vil gjerne takke deg for din interesse i vårt arbeid og jeg håper at en samling av sikre biomarkører snart vil være tilgjengelig for diagnostisering av CFS. Dette er veldig viktig for pasienter, som vil ha nytte av en raskere diagnose og for helsepolitikere som lettere kan evaluere hvordan sykdommen påvirker samfunnet.»

En stor takk fra ME/CFS-samfunnet til dr Blanco og hans kolleger for deres interesse i ME/CFS og deres utsøkte arbeid.

Joel ble diagnostisert med ME/CFS i 2009 men har slitt med sykdomen en god stund før dette. Han elsker å skrive, å håper at han en dag blir frisk nok til å gjenoppta den karrieren han elsket og få sitt arbeid publisert.

___________________

Jeg legger referansene her istedenfor inne i artikkelen, slik som i originalen:

PRIMARY REFERENCE:
Marta Curriu, Jorge Carrillo, Marta Massanella, Josepa Rigau, José Alegre, Jordi Puig, Ana M Garcia-Quintana, Jesus Castro-Marrero, Eugènia Negredo, Bonaventura Clotet, Cecilia Cabrera, and Julià Blanco. Screening NK-, B- and T-cell phenotype and function in patients suffering from Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med. 2013; 11: 68.

http://www.irsicaixa.org/ca/s-identifiquen-8-molecules-que-podrien-servir-millorar-el-diagnostic-de-la-sindrome-de-fatiga-cronic

Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis
Ekua W Brenu, Mieke L van Driel, Don R Staines1, Kevin J Ashton, Sandra B Ramos, James Keane, Nancy G Klimas and Sonya M Marshall-Gradisnik

Longitudinal investigation of natural killer cells and cytokines in chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis
Ekua W Brenu, Mieke L van Driel, Donald R Staines, Kevin J Ashton, Sharni L Hardcastle, James Keane, Lotti Tajouri, Daniel Peterson, Sandra B Ramos and Sonya M Marshall-Gradisnik

CD3+CD56+ NK T cells are significantly decreased in the peripheral blood of patients with psoriasis
A Koreck, A Surányi, B J Szöny, Á Farkas, Z Bata-Csörgö, L Kemény, and A Dobozy
Changes in Cytokine Levels and NK Cell Activation Associated with Influenza
Stephanie Jost, Heloise Quillay, Jeff Reardon, Eric Peterson, Rachel P. Simmons, Blair A. Parry, Nancy N. P. Bryant, William D. Binder, Marcus Altfeld 

J Immunol. 2003 Aug 1;171(3):1278-84.
Chronic exposure to low levels of antigen in the periphery causes reversible functional impairment correlating with changes in CD5 levels in monoclonal CD8 T cells.
Stamou P, de Jersey J, Carmignac D, Mamalaki C, Kioussis D, Stockinger B.

Neuro Endocrinol Lett. 2007 Aug;28(4):477-83.
Decreased expression of CD69 in chronic fatigue syndrome in relation to inflammatory markers: evidence for a severe disorder in the early activation of T lymphocytes and natural killer cells.
Mihaylova I, DeRuyter M, Rummens JL, Bosmans E, Maes M.

Altered functional B cell subset populations in patients with chronic fatigue syndrome compared to healthy controls. A. S. Bradley*, B. Ford, A. S. Bansal

Plasmacytoid Dendritic Cells in the Duodenum of Individuals Diagnosed with Myalgic Encephalomyelitis Are Uniquely Immunoreactive to Antibodies to Human Endogenous Retroviral Proteins KENNY L. DE MEIRLEIR, SVETLANA F. KHAIBOULLINA, MARC FRÉMONT, JAN HULSTAERT, ALBERT A. RIZVANOV ANDRÁS PALOTÁS and VINCENT C. LOMBARDI

Og til slutt et innlegg jeg begynte på om dette, som ikke ble på langt nær like vellykket som intervjuet til Joel Snowathlete: https://taansvarfordegselv.wordpress.com/2013/04/16/toove-forsoker-a-forsta/  – men det er bl a en video der som kanskje hjelper til å forstå hva B-celler er?

Categories: helse | Tags: , , , , , , | 1 kommentar

Innleggsnavigasjon

One thought on “Rare immunceller hos ME-syke

  1. Takk for at du deler dette.

Legg igjen en kommentar

Fyll inn i feltene under, eller klikk på et ikon for å logge inn:

WordPress.com-logo

Du kommenterer med bruk av din WordPress.com konto. Logg ut / Endre )

Twitter picture

Du kommenterer med bruk av din Twitter konto. Logg ut / Endre )

Facebookbilde

Du kommenterer med bruk av din Facebook konto. Logg ut / Endre )

Google+ photo

Du kommenterer med bruk av din Google+ konto. Logg ut / Endre )

Kobler til %s

Opprett en gratis blogg eller et nettsted på WordPress.com.